Compuestos prometedores podrían proteger neuronas y controlar síntomas de Parkinson

Tomado: DIANA GABRIELA HERNÁNDEZUNIMEDIOS BOGOTÁ

Dos compuestos cumarínicos, obtenidos por investigadores de la UNAL, inhibieron la acción de la enzima MAO-B sobre la dopamina, determinante en la motricidad humana; además mostraron protección de las neuronas frente a una toxina que las destruye. Hasta ahora los ensayos en ratones son prometedores.

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), el Parkinson afecta a 1 de cada 100 personas mayores de 60 años. En la actualidad existen unos 7 millones de pacientes con esta enfermedad en el mundo y se prevé que para 2030 llegarán a ser más de 12 millones.

La enfermedad de Parkinson es catalogada como la segunda afección neurodegenerativa más común en el mundo después del Alzheimer. En Colombia existen cerca de 220.000 personas que la padecen, quienes presentan síntomas como temblores, rigidez y bradicinesia, que es la identificación de los movimientos complejos. En etapas posteriores, muchos pacientes pueden sufrir de problemas cognitivos y psiquiátricos como la demencia.

Actualmente la población anciana tiende a aumentar en todo el mundo, por lo que se estima que en los próximos años la enfermedad de Parkinson aumentará la prevalencia que tiene hoy, lo que la convertirá en un serio problema de salud pública. De hecho, la Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que en apenas una década, unos 12 millones de personas padecerán esta afección.

Considerando que esta es una enfermedad crónica, discapacitante, que afecta especialmente a las personas mayores de 50 años, y que no se puede prevenir, cada avance científico y tecnológico que profundice en su estudio es muy valorado, para que en el futuro cercano sea posible garantizar una mejor calidad de vida a quienes la padecen.

Este es el caso de los investigadores del Departamento de Farmacia de la Facultad de Ciencias de la Universidad Nacional de Colombia (UNAL), quienes han obtenido los compuestos FCS303 y FCS005, capaces de inhibir la acción de una enzima MAO–B (monoamino oxidasa B) sobre la dopamina, sustancia que actúa en el cerebro para controlar la motricidad.

Prometedores ensayos de laboratorio con ratones, y de toxicidad, han mostrado que al impedir que la MAO-B destruya la dopamina, se conserven los pocos niveles de este neurotransmisor.

 

En la búsqueda de un medicamento más eficaz

La profesora María del Pilar Olaya, doctora en Ciencias Farmacéuticas de la UNAL, recuerda que muchos de los síntomas de esta enfermedad –descrita por primera vez en 1817 por James Parkinson– se deben a la muerte de células nerviosas en el cerebro que producen dopamina e intervienen en el control y la coordinación de la función motora del organismo.

Agrega que “la dopamina es un neurotransmisor que envía mensajes de neurona a neurona; sin embargo en la enfermedad de Parkinson, a medida que mueren las neuronas, los niveles de dopamina disminuyen causando alteración del movimiento. Aún se desconocen las causas de este trastorno neurodegenerativo”.

Aunque hoy existen tratamientos que controlan los síntomas, como la levodopa, cuya función es proveer la dopamina que no hay, después de unos años de tratamiento se empiezan a observar efectos adversos como movimientos incontrolados en la cara, los brazos, las manos y las piernas, o fluctuaciones del funcionamiento motor (fenómeno ON/OFF), en el que “el paciente puede estar caminando bien y de un momento a otro puede tener un congelamiento de la marcha”.

Otros fármacos que se emplean para tratar la enfermedad de Parkinson son los inhibidores de MAO-B (IMAO-B); para entender cómo actúan es importante tener en cuenta que normalmente MAO-B degrada la dopamina cuando esta ha cumplido su función.

“Los IMAO-B ‘atrapan’ la enzima para que la poca dopamina existente siga actuando, las neuronas transmitan mensajes, y los temblores y alteraciones del movimiento mejoren”, comenta la investigadora, y aclara que “por ahora ninguno de estos fármacos tiene efectos protectores en el sistema nervioso que retrasen los procesos neurodegenerativos propios de la enfermedad, una característica que hasta el momento han mostrado los dos compuestos hallados, en los ensayos realizados”.

Prueba con ratones

El punto de partida para obtener FCS303 y FCS005 fueron los estudios sobre el núcleo de cumarina, un compuesto presente en plantas como Hygrophila tyttha, conocida popularmente como “amansamachos” que se utiliza como insecticida, aromatizante y tranquilizante y que en investigaciones anteriores (dirigidas por el profesor de la UNAL Mario Guerrero, quien también participó en esta investigación) demostró efectos sobre el sistema nervioso central.

A partir de ahí, los investigadores del Grupo de Investigaciones en Farmacología Molecular (Farmol) de la UNAL y de la Universidad de Salamanca (España) trabajaron con el núcleo de la cumarina, a la cual se le reemplazaron algunos

hidrógenos por otro tipo de átomos. Este proceso, conocido como “síntesis”, genera compuestos con mejores o nuevas actividades terapéuticas y menos efectos adversos en su eventual uso en la elaboración de fármacos.

La investigadora Olaya señala que en la Universidad Santiago de Compostela (España) también se probaron los compuestos hallados y se obtuvieron cinco cumarinas que presentaron inhibición sobre MAO-B, propiedad que resulta interesante para evaluar dichos compuestos en un modelo de enfermedad de Parkinson en ratones.

¿Cómo actúan los compuestos?

Primero se realizaron pruebas con ratones, a los cuales se le administró reserpina, un alcaloide que se usó en farmacología como antisicótico y antihipertensivo, pero que, para este caso puntual, disminuyó los niveles de dopamina afectando el movimiento en los ratones y produciendo así un modelo de enfermedad de Parkinson en el que los ratones disminuyeron la distancia recorrida al caminar, hasta el punto de quedarse quietos.

Luego se les administraron los compuestos a evaluar y se observó que con FCS303 y FCS005 los roedores caminaron de nuevo, revirtiendo el efecto de la reserpina. Una respuesta similar se presentó en los animales a los que se les suministró un fármaco empleado comercialmente para el tratamiento de Parkinson.

Después se quiso determinar si dichos compuestos también eran neuroprotectores, es decir si protegen el normal desarrollo de las neuronas. Para ello se trabajó en un cultivo de neuronas dopaminérgicas a las cuales se les puso rotenona, un pesticida retirado del mercado cuando el Instituto Nacional de las Ciencias de la Salud y el Medio Ambiente de Estados Unidos confirmó –por medio de un estudio con 110 personas– que el contacto con esta toxina ambiental propiciaría Parkinson en individuos sanos.

La docente explica que “esto sucede porque la rotenona altera la función de la mitocondria, estructura responsable de producir energía en las células, entre otras funciones”. Este ensayo de laboratorio se realizó en colaboración de investigadores de la Pontificia Universidad Javeriana y permitió confirmar que, efectivamente, los compuestos protegían a las neuronas del daño que les produce la rotenona.

Un aporte más de esta investigación de la UNAL fue evaluar si los compuestos FCS303 y FCS005 eran tóxicos. Al respecto, la doctora Olaya explica: “utilicé 2.000 mg/kg de peso de los ratones, con lo que garanticé que los compuestos no tuvieran algún efecto tóxico agudo como daños en los órganos vitales de los roedores”.

Este hallazgo de talla mundial significa un paso más en la obtención de compuestos provenientes de la propia naturaleza, que a futuro puedan ofrecer una mejor calidad de vida a quienes padecen la enfermedad de Parkinson.